期刊帖 | 大数据时代下全球脑科学研究项目介绍

导语

自2013 年欧洲人类脑计划(Human Brain Project,HBP)被提出以来，美国、日本、澳大利亚和中国的脑科学(brain science)项目亦陆续进入发展阶段，人类对大脑的探索研究亦跨入高度信息化的大数据时代。从微观的神经元到宏观的脑皮质，这一切不仅仅印证了21世纪是脑科学的世纪，而且对大脑的深入研究也将成为串联神经科学、计算科学、信息科学、医学、科学哲学等学科的“纵贯线”。然而在“大科学”的背景下这些项目对人类认知与神经精神疾病的探索将带来怎样的影响，是否如同20 年前人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)一样带来革命性的概念与工具的革新，甚至引领精准医学(precision medicine)的发展。笔者将在人类大脑机制探索的基础上介绍全球重要的脑科学项目与大数据时代下所面临的挑战。

01class一、脑科学的探索历程

自公元400年前希波克拉底(Hippocrates)首次提出脑是人类行为的中枢伊始，人类对脑与心智的探索延续了数千年。人类首张“脑图谱”要追溯到1819年，德国医生FranzJoseph Gall创建了颅相学(phrenological)，认为大脑的不同功能在颅骨均有相对应的“投射”区域，并凭借假象绘出大脑机制探索中第1份“脑图”。虽然颅相学由于缺乏确凿的科学依据，但却引出了脑科学1个极为重要的议题，即功能模块化定位(modularity)。对大脑功能模块化区分的认识得益于19世纪临床脑损伤的个案研究，其中最具代表性的是1861年发现的Broca脑区与语言表述障碍、与1874年发现的Wernicke脑区与语言理解障碍有关。这2个发现揭示了语言相关的大脑皮质特定区域，并开启了大脑“结构-功能”连接图谱的里程碑式探索。至此脑科学的探索仍停留在宏观尺度，随着神经解剖与神经生物学技术的发展，1909年德国医生Korbinian Brodmann通过对哺乳动物和人类大脑皮质的分割并对神经元进行神经元胞体染色，发现根据不同细胞类型可以将大脑皮质划分为不同的功能单位。人类大脑半球可划分为52个独立区域，这些区域与大脑表面的沟回基本一致，相同区域的细胞所承担的功能类似，这就是著名的布罗德曼分区(brodmann area)，这也是真正意义上的第1张结构脑图谱。

02class二、近现代脑科学的发展轨迹

在近千年的脑科学探索中，由概念驱动的革命以新的方式解释旧的事物，而由工具驱动的革命是发现新的且阐释新的事物。正如美国数学物理学家Freeman Dyson在《想象中的世界》中首次提出：“科学研究的新方向将由新的研究工具引领，而不是新的概念”。随着神经影像工具与方法的不断进化，人类对大脑的研究维度与视角不断更新，也为脑科学探索提供了崭新的视角与维度。自1976年研究者首次使用PET观测大脑功能状态，MRI、fMRI、脑磁图、事件相关电位、功能性近红外光谱技术等研究工具以及基于这些工具的不同研究方法的革新将脑科学带入多学科、多模态的发展阶段。

近30年，数个影响深远的项目相继对大脑进行不同维度的初步探索。纵观不同的项目，可从3个维度进行区分：（1）基于计算神经科学的建模与模拟：2005年欧洲的蓝脑计划（Blue Brain Project, BBP）和2008年加州大学圣迭戈分校Mark Ellisman教授团队开展的全脑项目（Whole Brain Project）通过计算神经科学的架构对大脑的数字化模拟进行有益的尝试并搭建人工智能桥梁。（2）基于大脑皮质解剖与细胞结构的探索：德国Jülich研究所Karl Zilles团队在Brodmann脑图谱的基础上，通过对大脑皮质微结构及皮质神经递质受体分布的特征绘制了“显微镜”下的大脑皮质多模态的微观图谱与概率图谱。2007年哈佛大学研究者使用荧光蛋白标记大脑皮质细胞的Brainbow项目为大脑网络连接的分析提供了细胞组织学层面的证据。（3）基于网络分析的大脑连接探索：2009年美国政府资助人脑连接组计划（Human Connectome Project, HCP），试图在大脑静息态和弥散张量成像基础上从微观的细胞层面到宏观的脑区层面了解大脑的网络连接状态。这些具有前瞻性的研究项目将为人类大脑机制的探索积累丰富的知识，但相对小规模的研究也将存在不可避免的局限，如研究被试者的异质性、数据结构的兼容性、研究工具的重复使用等。因此，近5年将脑科学的研究已推向一个视角更为宏大、平台更加整合、学科间更为交叉合作的阶段。

03class三、大数据时代下全球脑科学的领航项目（一）欧洲脑科学项目：计算脑与微观脑

1. 欧洲HBP：2013 年瑞士洛桑联邦理工学院Henry Markram教授团队在蓝脑计划基础上提出HBP，这是一项以计算神经科学为主导的重建并模拟神经环路的大型脑科学项目，其主要集中在3个领域：（1）通过计算机分析并重建大脑数据；（2）使用电子化脑数据建模，并模拟健康或疾病状态下的大脑活动；（3）在理解大脑运作的基础上构建智能计算机。HBP尝试从微观基因到宏观行为层级式地解构大脑的组成再返回高级人工智能的构建，即从“电脑一般的大脑”到“大脑一般的芯片”。目前HBP取得阶段性的突破，已经完成3万个神经元和3 000万突触连接的模型，并通过超级计算机拟合完整的小鼠脑皮质神经环路谱，提供了认识脑电信号在神经元间震荡与传播的新视角。

2. 欧洲大脑科学项目（BigBrain）：2013 年6 月由德国Jülich神经科学研究中心与加拿大蒙特利尔神经科学研究所共同完成“BigBrain”计划，将脑组织以7 404个组织切片的形式在分辨率为20 μm的分子级别，使用7 T高场强MRI 观察并重建第1 个超高分辨率的大脑3D 模型。BigBrain展示的超高清晰大脑3D图谱描绘了大脑解剖结构的精确位置与神经影像学坐标，不仅为HBP的人类脑皮质环路模拟提供了GPS导航，同时也为临床脑科疾病，尤其为神经退行性疾病提供了更为精准的病变定位参考。

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（二）美国脑活动图谱（Brain Activities Mapping, BAM）

2013 年启动的BAM 项目属于美国脑计划（Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies,BRAIN）的一部分，是基于“捕捉”神经环路的功能活动全纪录并深入探索大脑功能的全球性项目。不同于HBP，BRAIN由较为分散的研究机构与实验室共同承担，如BAM由4 个公共机构：国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）、国防高级研究计划局（Defense Advanced Research Projects Agency，DARPA）、国家科学基金会（National Science Foundation，NSF）、食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）以及4个独立机构：艾伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Science）、霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute, HHMI）、西蒙基金会（Simon Foundation）、卡夫利基金会（Kavli Foundation）协同合作。

BAM 项目以2009 年的人类脑连接计划（Human Connectome Project, HCP）的研究成果为基础，从静态的结构连接（structural connectome）和解剖连接（anatomical connectome）转向基于神经元不同组合方式的动态性功能连接（functional connectome）。除此之外，BAM 将整合前沿的神经科学技术，如优化钙离子成像（calcium imaging）或电压成像（voltage imaging）、纳米探针（nanoprobe）、无线电极（wireless）以完成3个阶段的目标[17]。第1阶段：以神经系统结构相对简单的生物为研究对象，如线虫（302个神经元，7 000个连接）、果蝇的大脑髓质（约15 000个神经元）、小鼠视网膜神经节细胞（约50 000个）、嗅球区（约70 000个神经元）和新皮质切片包含的神经元（约40 000个）。第2阶段：研究对象转为神经结构更为复杂的果蝇大脑（135 000个神经元）、斑马鱼（1 000 000个神经元）、小鼠整个视网膜/海马区或伊特鲁里亚鼩。第3阶段：在前2个阶段的研究成果和不断提高的技术方法基础上，记录并重建小鼠在清醒状态下大脑新皮质的全活动，在BAM项目后期将对健康人类或临床患者的大脑活动进行尝试性探索。

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（三）以色列脑科学：技术与商业结合

2010年时任以色列总统Shimon Peres提议在以色列建立一个脑科学技术研发与应用中心，以色列脑科学技术中心（Israel Brain Technologies, IBT）作为一个非盈利性组织，致力于神经科学前沿技术的研发（http://israelbrain.org/）。最近，IBT有2项全球性的子项目：（1）Brainnovation：世界首个脑科学技术加速平台；（2）Braingels：国际脑科学技术投资网络项目。IBT希望借助这2个平台将神经科学各领域与脑科学技术联系起来，并在制药、设备、数字化服务方面做到临床转化与商业市场化。

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（四）澳洲脑科学项目（Aus Brain）

2013年澳大利亚国家科学院在年度智库报告中[18]提出发展脑科学，随后澳大利亚政府拨款250 万美元资助“Inspiring Smarter Brain Research in Australia”脑科学计划。此项为期10年的计划致力于联合跨学科的项目以了解人脑，主要集中在4个方面：认知与智能、神经遗传学、人工智能和老化/失智症。

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（五）日本脑科学项目: Brain/MINDS

2014 年6 月日本政府提出Brain/MINDS 计划（Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies, Brain/MINDS）试图通过开发前沿神经科学技术研究哺乳动物/人类的大脑结构与功能环路。该项目主要集中于3个领域，分别由3个组构成：（1）组A：由理研（RIKEN）脑科学研究院主导，以狨（marmoset）为主要研究对象，将以狨的大脑解剖结构与功能为重点，分3个层次由宏观到微观逐层递进。第1层：宏观（macroscopic）。通过高分辨率的DTI对脑区间的连接进行扫描分析。第2层：细观（mesoscopic）。通过光学显微镜追踪化学发光物，从而进一步了解全脑/脑区间的连接模式。第3层：微观（microscopic）。使用哈佛大学Lichtman实验室新研发的连续电子显微镜对神经元之间的连接，即连接体（connectome）进行纳米尺度的探索，尤其对神经元进行三维微观结构的分析。（2）组B：RIKEN脑科学研究院下设的3个亚组，分别从高分辨率全脑快速成像、神经元活动调节装置、神经信息学方法处理多尺度的数据这3个方面为脑科学项目研发新的神经科学技术与大数据处理平台。（3）组C：由东京大学医学部主导，将以健康成人和神经精神疾病患者的大脑图谱与临床应用为重点，研究由3个临床团队分别从精神疾病、神经退行性疾病和脑血管疾病/神经康复3个方面展开。这一阶段，组C借助组A与组B的研究方法与结果，在了解健康人脑神经环路的基础上，识别特定神经精神患者神经环路的特异性改变，并由此发展可转化为临床应用的脑科疾病的生物标记物，为临床精准诊断与个体化治疗提供脑科学依据。

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（六）中国脑科学计划（2016—2030）

2012年中国科学院和国家自然科学基金委出版的《未来10年中国学科发展战略》中，脑与认知科学被列为重点学科，随后郭爱克院士撰文阐述在大数据时代下我国脑科学发展的蓝图，并提出“脑功能连接图谱计划”致力于完整地描述认知功能相关的神经网络[21]。2009年厦门大学与澳大利亚合作开展的China-Brain项目致力于神经网络调节的人工智能研究。2010年中国科学院大学自动化研究所蒋田仔教授及其团队启动Brainnetome项目，涉及从基础到临床4个方面的探索：（1）建立恒河猴/人类的大脑连接图谱；（2）尝试使用MRI和电生理方法重建脑网络；（3）探索基于脑网络的生物学标记；（4）联合基因组学尝试探索疾病的发生机制。2013—2015年国家层面的脑科学项目已然在孕育之中，2015年3月和2016年5月在瑞士洛桑举行的脑科学论坛上，香港科技大学叶玉如教授和加州大学伯克利分校的蒲慕明教授分别介绍了中国脑科学项目（ChinaBrain Science Project, CBSP）将整合国家基础研究项目、国家自然科学基金（NSFC）和中国科学院大学的资源研究人类健康大脑。CBSP的3个主要研究目的可概括为“一体两翼”（具体内容见：http://thebrainforum.org/tbf-talks）。“一体”为发展脑科学研究平台，提升对五大认知功能的脑回路的理解：感知觉、学习与记忆、多感觉整合和运动控制、注意和决策、同情思考和语言。目前CBSP基础研究平台的搭建已初具雏形，其中具有代表性的项目包括：华中科技大学的光学成像技术、中科院计算技术研究所的“类脑”机器学习的超级计算机构建、中科院神经科学研究所的基因修饰在类人猿的模型建造技术以及脑银行（Brain Bank）的大数据分析与共享平台。“两翼”：（1）开发“脑-机”智能技术与装备：包括新一代“脑-机”对接的记录与刺激、电/磁/超声对大脑活动的调节、类脑神经网络模型的构建；（2）开发诊断、预防与治疗脑疾病的有效方法：研究集中在发育性障碍（如孤独症、精神发育迟滞）、情感性精神障碍（如抑郁症、双相障碍）、重性精神疾病（如精神分裂症、精神活性物质成瘾）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）。

04class四、大数据时代下人类脑图谱计划面临的挑战

大脑是宇宙间最复杂和神秘的存在之一，在近千年的脑科学探索基础上，通过动态与整合的研究视角项目试图勾勒出神经环路的宏观脑结构图谱与功能性动态图谱，在了解和探寻人类大脑的运转机制基础上，结合行为学、遗传学数据以期全方位揭开神经元调控行为表现和精神状态的密码，进而为脑损伤和神经精神疾病的精确诊治提供更为广阔纵深的视野。我国脑科学项目尚未正式启动之际，其他国家的脑科学项目面临的问题，如在大数据的背景下脑科学数据的管理与分享，如何避免大数据走向“数据大”的困境，在开放源数据的条件下如何申诉潜在的伦理学问题，脑科学项目阶段性结果的科学转化效能，这些都将是中国脑科学项目开启之际需要思量和面对的重要议题。

毫无疑问，大数据时代下全球范围的脑科学项目将会对神经科学、临床医学、新兴科技等领域带来不可估量的深远影响。人类脑科学项目也将会寻着人类基因组计划的轨迹，将项目进展中获得的新知识和开发的新工具转化为高效、可靠、高性价比的成像、电生理和计算机技术，并尝试在临床个体水平对神经退行性疾病、精神分裂症、情感性精神障碍、孤独症等精神疾病有更为深入的了解，并进行精准治疗/疗效评定的尝试。

本期编辑：陈锐

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